Η ζωή στην περιοχή της Θεσσαλονίκης χρονολογείται από τους προϊστορικούς χρόνους. Τα παλαιότερα γνωστά ευρήματα ανάγονται στη νεολιθική εποχή και φτάνουν μέχρι τις αρχές της 3ης χιλιετίας π.Χ. Από τότε οι ανθρώπινες εγκαταστάσεις γύρω στον Θερμαϊκό κόλπο αναπτύσσονται χωρίς διακοπή.

Μέχρι σήμερα, μέσα στα όρια της περιτειχισμένης βυζαντινής πόλης δεν βρέθηκαν κατάλοιπα από την προϊστορική εποχή έξω όμως από τον περίβολο των τειχών της, τόσο στα ανατολικά όσο και στα δυτικά, μικροί γήλοφοι -οι τούμπες, όπως τους ονομάζουν στη Βόρεια Ελλάδα- που σχηματίστηκαν από αλλεπάλληλες οικήσεις, πλαισιώνουν την πόλη και μας δίνουν τα σημεία των πρώτων εγκαταστάσεων του ανθρώπου στην περιοχή. Αυτοί οι οικισμοί, αραιοί στην αρχή, με την πάροδο του χρόνου άρχισαν να πληθαίνουν και οι περισσότεροι, όπως ο επιβλητικός προϊστορικός συνοικισμός στη συνοικία Ανω Τούμπα, συνέχιζαν να κατοικούνται και στην ιστορική εποχή.

Επιπλέον, φαίνεται ότι σταδιακά η ζωή και ο πολιτισμός πλησίαζαν προς την παραλία και έτσι γύρω από τον μυχό του κόλπου, μέσα στην πρώτη χιλιετία υπήρχαν αρκετά πολίσματα, στον ομαλό χώρο, ανάμεσα στο λιμάνι και στην οχυρή ακρόπολη, ιδρύθηκε μια σημαντική πόλη. Τα θαυμάσια αρχιτεκτονικά μέλη, στο μουσείο Θεσσαλονίκης, που ανάγονται στο τέλος του 6ου προς τις αρχές του 5ου αι. π.Χ., προέρχονται από έναν μεγάλο ιωνικό ναό που βρισκόταν στην περιοχή αυτή (στη γωνία των οδών Κρυστάλλη και Διοικητηρίου, περίπου 600 μ. Δ του Αγίου Δημητρίου), δηλαδή στην καρδιά της σημερινής Θεσσαλονίκης . Δεν υπάρχουν ακόμα επαρκή στοιχεία που να αποδεικνύουν την ταυτότητα αυτής της πόλης όμως, πληθαίνουν οι ενδείξεις που οδηγούν στην άποψη ότι η πόλη που προϋπήρχε στη θέση της Θεσσαλονίκης ήταν η Θέρμη, που έδωσε και στον κόλπο την ονομασία Θερμαίος και αργότερα Θερμαϊκός.

Το 316 π.Χ., μόλις δύο χρόνια αφότου είχε καταλάβει την εξουσία, ο βασιλιάς της Μακεδονίας Κάσσανδρος ίδρυσε, στο μυχό του Θερμαϊκού κόλπου, την πόλη της Θεσσαλονίκης. Για να στηρίξει ιδεολογικά τη θέση στους Μακεδόνες, της έδωσε το όνομα της συζύγου του, που ήταν ετεροθαλής αδελφή του Μ. Αλεξάνδρου. Σκοπός του ήταν να δημιουργήσει ένα οικονομικό κέντρο για το βασίλειο της Μακεδονίας, αναγκαίο για το εμπόριο, τόσο με τις πόλεις της νότιας Ελλάδας, όσο και με τη βαλκανική ενδοχώρα. Το στόχο αυτό της πόλης πρόβλεψαν ο Κάσσανδρος και οι σύμβουλοί του σωστά. Εκείνο που δεν μπορούσαν να προβλέψουν ήταν οι συνέπειες αυτού του ρόλου: στο διάστημα των 2.300 και πλέον χρόνων της ύπαρξής της, η Θεσσαλονίκη, περισσότερο ίσως από οποιαδήποτε άλλη πόλη, σφραγίσθηκε από τις περιπέτειες που επιφύλαξε η ιστορία στη χώρα των Ελλήνων, στην άκρη αυτή της Ευρώπης, μεταξύ Δύσης και Ανατολής.

Η νέα πόλη οργανώθηκε πολιτικά, θρησκευτικά και κοινωνικά, όπως οι άλλες ελληνιστικές πόλεις της εποχής: διέθετε βουλή, Εκκλησία του Δήμου και τους πατροπαράδοτους πολιτικούς άρχοντες, οι οποίοι τη διοικούσαν με όλους τους περιορισμούς που έφεραν στο μεταξύ οι νέες συνθήκες. Παράλληλα, είχε και τους βασιλικούς άρχοντες, τον επιστάτη (στρατιωτικό διοικητή) τον υποεπιστάτη, τους αρμοστές κλπ. Αυτοί αντιπροσώπευαν τον βασιλιά και επενέβαιναν κυρίως στα ζητήματα που αφορούσαν τη γενική πολιτική του κράτους. Ο ίδιος μάλιστα ο βασιλιάς εκδήλωνε την κυρίαρχη θέλησή του και επενέβαινε στα εσωτερικά της πόλης με τις επιστολές ή τα βασιλικά διαγράμματα, που αναγράφονταν συνήθως σε στήλες και τοποθετούνταν σε δημόσιους χώρους.

Η έννοια της πόλης-κράτους των κλασικών χρόνων είχε εξασθενήσει εκείνη την εποχή· η πόλη διέθετε μια τυπική αυτονομία και οι σκοποί της εντάσσονταν στην ευρύτερη πολιτική του κράτους.

Πρωτεύουσα του μακεδονικού κράτους, σεβαστή λίγο έως πολύ από όλους, εξακολουθούσε να είναι η Πέλλα· η Θεσσαλονίκη ήταν το λιμάνι της και η βάση του εμπορικού και πολεμικού της ναυτικού. Παράλληλα, χάρη στη γεωγραφική της θέση απορροφούσε σταδιακά τους κατοίκους των γύρω πολισμάτων και είχε μια γρήγορη και μεγάλη εμπορική εξέλιξη. Επικοινωνούσε με όλο τον κόσμο και αποδεχόταν ξένες θρησκείες, όπως του Σάραπη και της Ίσιδος. Το εμπόριό της προσέλκυε κατοίκους της Ανατολής και όπως ήταν φυσικό και τους Εβραίους (3ος αι. π.Χ.) που εκείνη την εποχή είχαν συνοικισμούς σχεδόν σε όλες τις μεγάλες εμπορικές πόλεις της Μεσογείου.

Τότε επιτελέστηκε και η πρώτη περιτείχιση της πόλης. Ωστόσο, παρά την ανάπτυξη του εμπορίου και την αύξηση του πληθυσμού της, έως τη ρωμαϊκή κατάκτηση δεν υπήρξαν σημαντικά ιστορικά γεγονότα που να σχετίζονται με τη Θεσσαλονίκη. Τα μόνα αξιοσημείωτα περιστατικά είναι ότι, εκτός από τον Κάσσανδρο, την επισκέφθηκαν και διέμειναν λίγο ή πολύ στην πόλη, ο Αντίγονος Α´ ο Γονατάς και ο Φίλιππος Ε´. Επιπλέον, στα χρόνια του Φίλιππου Ε´ και του γιου του Περσέα, καθώς εντεινόταν η διαμάχη με τους Ρωμαίους, η Θεσσλονίκη μνημονευόταν συχνά. Το 168 η φρουρά της πόλης αμύνθηκε και απέκρουσε τους Ρωμαίους, αλλά μετά τη μάχη της Πύδνας, όπου ο βασιλιάς της Μακεδονίας ηττήθηκε ολοκληρωτικά, η Θεσσαλονίκη παραδόθηκε στον νικητή, τον Ρωμαίο ύπατο Αιμίλιο Παύλο.

Πρωτεύουσα της ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας, από τα μέσα του 2ου αιώνα π.Χ., αφού είχε ήδη καταλυθεί το μακεδονικό βασίλειο από τους Ρωμαίους, η Θεσσαλονίκη παραμένει για αρκετούς αιώνες μια ακμάζουσα πόλη. Στις αρχές του 4ου αιώνα μ.Χ., ο Βαλέριος Μαξιμιανός Γαλέριος την καθιστά, ως «Αύγουστος», έδρα της επικράτειάς του και αποθανατίζει την παρουσία του στην πόλη (305-311 μ.Χ.) με το ανακτορικό του συγκρότημα και τη γνωστή αψίδα (Καμάρα), όπου απεικονίζεται η εκστρατεία του εναντίον των Περσών. Στα 312 μ.Χ., ο Μέγας Κωνσταντίνος κατασκεύασε ένα τεχνητό λιμάνι στη νοτιοδυτική πλευρά της πόλης ως του πιο σημαντικού, μετά την Κωνσταντινούπολη, οικονομικού και διοικητικού κέντρου της βυζαντινής αυτοκρατορίας, ένα ρόλο που κράτησε η Θεσσαλονίκη ως την υποταγή της στους Τούρκους το 1430. Οικονομική και πολιτιστική ανάπτυξη γνώρισε η πόλη μόνο από τα μέσα του 19ου αιώνα. Από την οθωμανική κυριαρχία απελευθερώθηκε το 1912.

Από αυτή την εποχή (146 π.Χ. και μετά) η πόλη αναπτύχθηκε με γοργό ρυθμό. Η Κόρινθος είχε καταστραφεί (146 π.Χ.) και η Θεσσαλονίκη έγινε το μεγάλο στρατιωτικό, πολιτικό και εμπορικό κέντρο της ελληνικής χερσονήσου. Καθώς μάλιστα η Ρωμαϊκή αυτοκρατορία επεκτεινόταν προς την Ανατολή και τον Βορρά, η σημασία της Θεσσαλονίκης αυξανόταν όλο και περισσότερο. Τότε, μεταξύ 146 και 120 π.Χ., κατασκευάστηκε η πασίγνωστη μεγάλη στρατιωτική οδός της Ανατολής, η Εγνατία, που άρχιζε από την Αδριατική και έφτανε μέχρι τον Ελλήσποντο. Η Θεσσαλονίκη βρισκόταν περίπου στη μέση της Εγνατίας και παράλληλα αποτελούσε το τέρμα της διαδρομής από τον Δούναβη στον Θερμαϊκό. Αποτέλεσε, έτσι, το επίκεντρο των συγκοινωνιών Ανατολής-Δύσης και Βορρά-Νότου· γι´ αυτό, οι Ρωμαίοι την προστάτευαν και της εξασφάλιζαν ευνοϊκές συνθήκες για την ανάπτυξή της. Εξάλλου, η pax romana παρείχε ασφάλεια και ελευθερία κίνησης σε εμπόρους, ιδέες και θρησκείες. Η Θεσσαλονίκη είχε μεγάλη επίδοση στο εμπόριο, δέχτηκε νέες εγκαταστάσεις Εβραίων, έγινε η πιο πολυάνθρωπη πόλη της Μακεδονίας, η μητρόπολή της, όπως τη χαρακτηρίζει ο Στράβων, και ανέπτυξε αξιόλογη πολιτική, κοινωνική και πνευματική ζωή. Με μεγάλη λαμπρότητα τελούνταν τα Ολύμπια, τα Πύθια και τα Καβείρια μυστήρια. Είχε σπουδαία πνευματική κίνηση και μάλιστα αμιγώς ελληνική. Με όλη την επιρροή της ρωμαϊκής κυριαρχίας, η γλώσσα που μιλούσαν και έγραφαν οι κάτοικοι, όπως και στην υπόλοιπη Μακεδονία, ήταν ελληνική. Από το πλήθος των επιγραφών που έχουν βρεθεί στη Θεσσαλονίκη, ελάχιστες μόνο είναι λατινικές· ακόμα και οι Εβραίοι είχαν μητρική γλώσσα την ελληνική.

Σε αυτό το κέντρο της ελληνικής πνευματικής και καλλιτεχνικής παράδοσης, ήρθε τον 2o αι. μ.Χ. ο Λουκιανός και έγινε δεκτός με ενθουσιασμό. Στα έργα του αναφέρει ότι οι Θεσσαλονικείς παρακολουθούσαν με εξαιρετικό ενδιαφέρον τους λόγους των ρητόρων και περιέβαλαν με ειλικρινή αγάπη τους σοφούς δασκάλους. Επιπλέον, εκείνη την εποχή εμφανίστηκαν γνωστοί Θεσσαλονικείς ποιητές, όπως οι επιγραμματοποιοί Αντίπατρος και Φίλιππος.

Η θρησκεία, στην αρχή καθαρά ελληνική, πλουτίστηκε, από τον 3o αι. και μετά, με ξένες θεότητες, ρωμαϊκές και ανατολικές, τελικά όμως, από τον 1ο αι. επιβλήθηκε και επικράτησε ο χριστιανισμός. Την πόλη επισκέφθηκε ο Απόστολος Παύλος (50 μ.Χ.). Ήρθε από τους Φιλίππους και την Αμφίπολη, στη δεύτερη αποστολική του περιοδεία, μαζί με τον Σίλα και τον Τιμόθεο. Ο Παύλος δίδαξε τρία συνεχή Σάββατα στη συναγωγή και οι πρώτοι πιστοί ήταν λίγοι Εβραίοι, πολλοί Έλληνες και γυναίκες από τις ανώτερες τάξεις. Δημιουργήθηκε έτσι η πρώτη χριστιανική κοινότητα που αναπτύχθηκε γρήγορα και αποτέλεσε πρότυπο για τις επόμενες κοινότητες του ελλαδικού χώρου. Ο Παύλος στις δύο Προς Θεσσαλονικείς επιστολές του, που είναι από τα παλαιότερα κείμενα της νέας θρησκείας, εγκωμιάζει τους χριστιανούς της Θεσσαλονίκης. Τους θεωρεί „τύπους πάσι τοις πιστεύουσιν εν τη Μακεδονία και εν τη Αχαΐα„ και τους αποκαλεί δόξα και χαρά του· δύο μάλιστα από τους πιστούς οπαδούς του στις αποστολικές πορείες, ο Σεκούνδος και ο Αρίσταρχος, ήταν Θεσσαλονικείς. Το κήρυγμα του Παύλου βρήκε γόνιμο έδαφος, περισσότερο ίσως από κάθε άλλη ελληνική πόλη, για την ταχύτατη εξάπλωση της νέας θρησκείας.

Στα κατοπινά χρόνια, η χριστιανική πίστη συνεχίστηκε με την ίδια θέρμη. Οι κάτοικοι διακρίνονταν για τη βαθιά τους ευλάβεια και με τον καιρό δημιουργήθηκε ένα θρησκευτικό κλίμα που προσέλκυσε πολλούς κληρικούς. Σε αυτό το περιβάλλον ασπάστηκε τον χριστιανισμό ο Θεοδόσιος ο Μέγας (τον βάπτισε ο μητροπολίτης Αχόλιος) και εξέδωσε, το 380, το διάταγμα που ανακήρυττε το δόγμα της Νικαίας ως δόγμα της θρησκείας του κράτους.

Συγχρόνως, η πόλη είχε την εύνοια των Ρωμαίων αυτοκρατόρων. Την εποχή του Γρατιανού Γ´ (238-244), πήρε τον τίτλο νεωκόρος, δηλαδή ανέλαβε την επίβλεψη ενός αυτοκρατορικού ναού, και επί Δεκίου, περίπου το 250 μ.Χ., έγινε ρωμαϊκή colonia. Τότε, εποχή της μετανάστευσης των λαών, κύματα Γότθων κατέβηκαν στην ελληνική χερσόνησο και συνάντησαν στον δρόμο τους τη Θεσσαλονίκη. Σε τρεις αλλεπάλληλες επιθέσεις, το 253 και 262 από την ξηρά και το 269 από τη θάλασσα, η Θεσσαλονίκη απέκρουσε τους επιδρομείς. Τα ισχυρά της τείχη αποτελούσαν ασφαλές καταφύγιο, τόσο για τους κατοίκους της, όσο και για τους πρόσφυγες της Μακεδονίας, που, κυνηγημένοι από τους Γότθους, είχαν συσσωρευτεί μέσα στην πόλη.

Μετά από αυτές τις επιδρομές, στο β´ μισό του 3ου αι., επικράτησε μια περίοδος ειρηνικής ανάπτυξης. Ο Γαλέριος διεύρυνε την περιτειχισμένη πόλη προς τα Α και έχτισε τα ανάκτορά του, τη Ροτόντα, την Καμάρα, τον Ιππόδρομο και άλλα κτίρια στην περιοχή της σημερινής πλατείας Ναβαρίνου. Την ίδια εποχή, στον διωγμό που εξαπέλυσε κατά των χριστιανών ο Γαλέριος, με τον συνάρχοντά του, Αύγουστο Διοκλητιανό, βρήκε μαρτυρικό θάνατο (303) ο μετέπειτα προστάτης και πολιούχος της Θεσσαλονίκης, άγιος Δημήτριος. Το 305, ο Γαλέριος διαδέχθηκε τον Διοκλητιανό και όρισε ως έδρα του τη Θεσσαλονίκη. Περίπου το 324, ο Μεγάλος Κωνσταντίνος ξεκίνησε από τη Θεσσαλονίκη για να πολεμήσει εναντίον του Λικίνιου, αφού προηγουμένως κατασκεύασε το πρώτο τεχνητό λιμάνι της πόλης, «τον εν ταύτη λιμένα πρότερον ουκ όντα κατασκευάσας».

Στο τέλος του 4ου αι., ο Θεοδόσιος ο Μέγας χρησιμοποίησε τη Θεσσαλονίκη ως βάση στις επιχειρήσεις του εναντίον των Γότθων. Τότε, ανέθεσε στον στρατηγό του, Ορμίσδα, περσικής καταγωγής, να κτίσει τα τείχη της. Πίσω από το δημοτικό νοσοκομείο σώζεται ακόμα σε πύργο μια επιγραφή με κεραμίδια, που αναφέρει γι´ αυτά τα οχυρωματικά έργα: «.. τείχεσιν αρρήκτοις, Ορμίσδας εξετέλεσε τήνδε την πόλιν», δηλαδή «Ο Ορμίσδας περιτείχισε αυτήν την πόλη με ισχυρότατα κάστρα». Το μεγαλύτερο μέρος των τειχών που σώζονται σήμερα και ο πυρήνας των υπολοίπων είναι του Ορμίσδα.

Την ίδια εποχή, ξέσπασε η στάση του 390 μ.Χ. που είχε ως συνέπεια την άγρια σφαγή των 7.000 Θεσσαλονικέων εθνικών στον Ιππόδρομο από τον Θεοδόσιο. Ο Θεοδόσιος είχε δεχτεί τους Γότθους ως συμμάχους του ρωμαϊκού κράτους όχι μόνο για να τους καταστήσει ακίνδυνους αλλά και ωφέλιμους. Είχαν την εύνοιά του και τους προώθησε σε στρατιωτικά και διοικητικά αξιώματα, πράγμα που δυσαρέστησε το ελληνορωμαϊκό στοιχείο της κοινωνίας και δημιούργησε διάφορες περιπλοκές. Έτσι, όταν σε μια εκστρατεία του όρισε στη Θεσσαλονίκη τον αρχηγό των Γότθων Βουτέριχο, διοικητή των στρατιωτικών δυνάμεων του Ιλλυρικού, στον Ιππόδρομο έγιναν επεισόδια και ξέσπασαν ταραχές. Ο κόσμος εισέβαλε στα δημόσια κτίρια, κατέλυσε αρχές και σκότωσε πολλούς άρχοντες, ανάμεσα στους οποίους τον Βουτέριχο και τους στρατιώτες του. Μετά από αυτά τα γεγονότα επακολούθησε η τρομερή εκδίκηση του αυτοκράτορα: ο Θεοδόσιος κάλεσε τους εθνικούς στον Ιππόδρομο, τάχα για αγώνες, και εκεί διέταξε τη φοβερή σφαγή. Οι Γότθοι στρατιώτες όρμησαν την κατάλληλη στιγμή πάνω στο πλήθος και έσφαζαν αδιακρίτως. Ο αριθμός των θυμάτων, κυμαίνεται σύμφωνα με διάφορες πηγές από 7.000 έως 15.000. Ο απάνθρωπος παραδειγματισμός διαδόθηκε στην αυτοκρατορία και προκάλεσε βαθιά συγκίνηση στους κατοίκους. Τότε, ο επίσκοπος των Μεδιολάνων, Αμβρόσιος, έγινε ο εκφραστής της αγανάκτησης του κόσμου. Αρνήθηκε στον αυτοκράτορα τη θεία μετάληψη ως ανάξιο και τον ανάγκασε να ομολογήσει δημόσια το αμάρτημά του και να μετανοήσει.

Σε όλη τη διάρκεια της χιλιόχρονης βυζαντινής ιστορίας της, η Θεσσαλονίκη δοκιμάστηκε από τις επιδρομές των Σλάβων και των άλλων βαρβάρων όσο και η Κωνσταντινούπολη. Όμως, διεξήγαγε φοβερούς αγώνες και στάθηκε το προπύργιο και ο άσβηστος φάρος του ελληνισμού της Μακεδονίας.

Τον 5ο και 6ο αι. η Θεσσαλονίκη πέρασε μια περίοδο γαλήνης και ευημερίας, έχοντας πάντα την αυτοκρατορική εύνοια. Το 535, στην εποχή του Ιουστινιανού, έγινε έδρα του διοικητή του Ιλλυρικού.

Τις επιδρομές των Γότθων διαδέχτηκαν οι επιδρομές Αβάρων, Ούννων και Σλάβων, που πλημμύριζαν κάθε τόσο τις ελληνικές περιοχές και έφταναν μέχρι την Πελοπόννησο. Η Θεσσλονίκη γενικά δεν αποτελούσε στόχο καθώς ήταν πολύ δύσκολο να καταλύσουν τα τείχη της. Η γύρω περιοχή όμως αναστατωνόταν και οι κάτοικοι έβρισκαν άσυλο μέσα στην πόλη.

Οι επιδρομές αυτές στο δεύτερο μισό του 6ου και στον 7o αι. άρχισαν να πυκνώνουν και τα βιβλία των θαυμάτων του αγίου Δημητρίου έχουν πολλές αναφορές σε αυτές. Πολλές φορές τα βαρβαρικά φύλα, γοητευμένα από τη φήμη της Θεσσαλονίκης, πολιόρκησαν ανεπιτυχώς την πόλη. Τα λαμπρά τείχη, η γενναιότητα των κατοίκων και η πίστη στον άγιο Δημήτριο υπερίσχυαν πάντα.

Όμως, οι επιδρομές συνεχίζονταν. Ο Ιουστινιανός Β´ ο Ρινότμητος, το 688, κατόρθωσε να δαμάσει τους επιδρομείς και μετέφερε στη Μικρά Ασία 80.000 Σλάβους, από τις περιοχές γύρω από τη Θεσσαλονίκη Από τότε η Θεσσαλονίκη ησύχασε και άρχισε να αναπτύσσεται. Τα περίχωρά της παρουσίαζαν ειδυλλιακή όψη, η πόλη ευημερούσε και η επίδοσή της ως μεγάλου κέντρου γραμμάτων και τεχνών μεγάλωνε. «Είδες αν», γράφει ο Ιωάννης Καμενιάτης, «περί μηδέν άλλο την νεάζουσαν των παίδων κήραν σχολάζουσαν ή περί λόγοις, εξ ων επιστήμαι και τέχναι το κράτος έχουσι...». Σε εκείνη την εποχή ανήκει και το λαμπρό μνημείο της Αγίας Σοφίας.

Το λαμπρό ελληνικό φως ακτινοβολούσε από τη Θεσσαλονίκη, όχι μόνο στη Μακεδονία, αλλά και στις χώρες της Βαλκανικής (8ος-9ος αι.) όπου κατοικούσαν σλαβικά φύλα. Θεσσαλονικείς είναι και οι δύο αδελφοί Κωνσταντίνος (Κύριλλος) και Μεθόδιος, γιοι του Λέοντα του δρουγγάριου (ναύαρχου του στόλου), οι οποίοι διέδωσαν τον χριστιανισμό και τον βυζαντινό πολιτισμό στους Σλάβους της Βαλκανικής. Σε αυτούς, οι Σλάβοι «χρωστάνε την εκκλησία τους, το αλφάβητό τους και τη λογοτεχνία τους». Η επίδρασή τους είναι τεράστια.

Η γαλήνη όμως και η ευημερία της Θεσσαλονίκης διακόπηκαν βίαια στις αρχές του 10ου αι. Οι Σαρακηνοί πειρατές μετά την κατάληψη της Κρήτης (823) λυμαίνονταν τα παράλια του Αιγαίου και ο βυζαντινός στόλος, με δρουγγάριο τον Ημέριο, δεν τολμούσε να τους αντιμετωπίσει. Έτσι οι πειρατές εξακολουθούσαν τις επιδρομές και το 904 με αρχηγό τον αρνησίθρησκο Λέοντα, τον λεγόμενο Τριπολίτη, προσέβαλαν και την πλούσια Θεσσαλονίκη. Ο αυτοκράτορας Λέων ΣΤ´ ο Σοφός έστειλε τρεις στρατηγούς τον ένα μετά τον άλλο για τη σωτηρία της πόλης· όμως, παρά τη γενναία αντίσταση οι πειρατές παραβίαζαν το θαλάσσιο τείχος και έμπαιναν στην πόλη. Ο κληρικός στη μητρόπολη Θεσσαλονίκης, Ιωάννης Καμενιάτης (ο οποίος αιχμαλωτίστηκε και αργότερα σώθηκε με λύτρα), άφησε μια παραστατική και σπαρακτική περιγραφή της άλωσης. Οι πειρατές σαν άγρια θηρία όρμησαν μέσα στην πόλη, σφάζοντας και λεηλατώντας για τρεις συνεχείς ημέρες· τελικά αποχώρησαν παίρνοντας μαζί τους 22.000 αιχμαλώτους για πούλημα. Η καταστροφή ήταν τεράστια, αλλά όχι ανεπανόρθωτη. Με τη ζωτικότητά τους οι Θεσσαλονικείς φρόντισαν για την επιδιόρθωση των τειχών και την οχύρωση της πόλης.

Τους επόμενους αιώνες η πόλη και ιδιαίτερα η ύπαιθρος δοκιμαζόταν από τις συχνές επιδρομές του τσάρου Συμεών (893-927) και του Σαμουήλ (976-1014). Οι Βούλγαροι ήταν ιδιαιτέρως επιθετικοί και η Θεσσαλονίκη αντίκρισε πολλές φορές, κατά τη διάρκεια του 10oυ αι. τα στρατεύματά τους· όμως, έμεινε απρόσβλητη, καταφύγιο των προσφύγων, ορμητήριο του Βασίλειου Β´ του Βουλγαροκτόνου και στήριγμα της πίστης και των ελπίδων του ελληνισμού. Η Θεσσαλονίκη έζησε έντονα τις δραματικές φάσεις του πολέμου, ώσπου ο Βασίλειος Β´ νίκησε τους Βουλγάρους και η χώρα τους μετατράπηκε σε βυζαντινή επαρχία (1018).

Στο τέλος του επόμενου αιώνα έκαναν την εμφάνισή τους νέοι εχθροί της αυτοκρατορίας, από Δ αυτή τη φορά: οι Νορμανδοί, οι οποίοι πολιόρκησαν τη Θεσσαλονίκη το 1185 και κατόρθωσαν να την καταλάβουν. Τότε, μητροπολίτης στην πόλη ήταν ο Ευστάθιος, ο περίφημος σχολιαστής του Ομήρου, ο οποίος, θύμα και αυτός των κακοποιήσεων τις πρώτες μέρες της κατάληψης, μετέφερε μια ανάγλυφη εικόνα της τρομερής καταστροφής. Η λεηλασία ήταν φρικτή και οι σφαγές πολλές. Σκότωσαν πολλούς ιερείς πίσω από το ιερό βήμα των εκκλησιών, λεηλάτησαν τον τάφο του αγίου Δημητρίου και έσκαψαν τα δάπεδα των σπιτιών και τους τάφους των νεκρών για να βρουν θησαυρούς. Απαγόρευσαν ακόμα και τις κωδωνοκρουσίες. Όμως, η κατοχή δεν διατηρήθηκε για πολύ. Τον επόμενο χρόνο (1186), οι Νορμανδοί κατευθύνθηκαν προς την ανατολική Μακεδονία, νικήθηκαν σε δύο μάχες και οι στρατηγοί τους αιχμαλωτίστηκαν. Το βυζαντινό ναυτικό και μια τρικυμία κατέστρεψαν τον στόλο τους και όσοι γλίτωσαν βρήκαν τον θάνατο στη Θεσσαλονίκη.

Ωστόσο, η ζωή στην πόλη εξακολουθούσε να είναι ανήσυχη, γιατί το βυζαντινό κράτος βρισκόταν σε γενική εξασθένηση. Μετά το 1185 ακολούθησε η άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους της Δ´ Σταυροφορίας, το 1204. Το βυζαντινό κράτος μοιράστηκε στους Σταυροφόρους και η Θεσσαλονίκη με την περιοχή της αποτέλεσε ξεχωριστό φραγκικό βασίλειο με ιδρυτή τον Βονιφάτιο τον Μομφερατικό. Τότε, ο Αγιος Δημήτριος και η Αγία Σοφία μετατράπηκαν σε φραγκικές εκκλησίες.

Το φραγκικό βασίλειο διατηρήθηκε είκοσι χρόνια (1204-24). Το 1224, ο δεσπότης της Ηπείρου, Θεόδωρος Αγγελος, μπήκε στη Θεσσαλονίκη νικητής και έδιωξε τον τελευταίο Λατίνο επίσκοπο, Βαρίνο. Ο Θεόδωρος (1224-30) στέφθηκε αυτοκράτορας στην πόλη, από τον αρχιεπίσκοπο Αχρίδας, Δημήτριο Χωματιανό και όρισε την πόλη πρωτεύουσα του κράτους που εκτεινόταν από την Αδριατική μέχρι το Αιγαίο. Στη συνέχεια, κυβέρνησαν τη Θεσσαλονίκη ο Μανουήλ Αγγελος (1230-40), ο Ιωάννης Αγγελος (1240-44) και τέλος ο Δημήτριος Αγγελος έως το 1246, οπότε περιήλθε στα χέρια του αυτοκράτορα της Νίκαιας, Ιωάννη Βατάτζη. Μετά την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τον Μιχαήλ Η´ Παλαιολόγο ενσωματώθηκε στην αυτοκρατορία και διατήρησε τον πολυποίκιλο ρόλο της παράλληλα με την πρωτεύουσα.

Αυτές οι περιπέτειες της Θεσσαλονίκης τον 13o αι. (φραγκικό βασίλειο, τμήμα του δεσποτάτου της Ηπείρου, μετά της αυτοκρατορίας της Νίκαιας και συχνά αυτοδιοικούμενη πόλη), καλλιέργησαν μια δημοκρατική αγωγή, ένα πνεύμα αποκέντρωσης και αγάπη για ελευθερία και ανεξαρτησία. Έτσι, τον επόμενο αιώνα (14ος) η Θεσσαλονίκη έγινε κέντρο πολύ σπουδαίων κοινωνικών και θρησκευτικών αναταραχών. Ο ίδιος αυτός φιλελευθερισμός έφερε στο α´ μισό του 14ου αι. στα γράμματα και στις τέχνες τον χρυσό αιώνα της Θεσσαλονίκης.

Ο 13ος και 14ος αι. ήταν μια εποχή με αντίθετα κοινωνικά, πνευματικά και πολιτιστικά φαινόμενα, που στη μεγαλούπολη Θεσσαλονίκη εκδηλώνονταν με ιδιαίτερη ένταση. Στην πόλη λειτουργούσε άριστο διοικητικό σύστημα (πολιτική, εκκλησιαστική και κοινοτική εξουσία) χωρίς βέβαια να λείπουν κάποια δείγματα κακοδιοίκησης. Δίπλα στην υποδειγματική ευλάβεια ανθούσε η έκλυση των ηθών. Παράλληλα υπήρχε τεράστια πνευματική άνθηση. Η πόλη ήταν πολυάνθρωπος, ευανδρούσα, μεγαλόπολις. Υπήρχε αμύθητος πλούτος και ταυτόχρονα ασύλληπτη φτώχεια και καταπίεση του λαού. Επιπλέον, η ανάπτυξη των εμπορικών σχέσεων, ιδιαίτερα με τη Δύση, επέφερε κοινωνική μεταβολή στη σύνθεση του πληθυσμού και δημιουργήθηκε μια νέα, οικονομικά εύρωστη, αστική τάξη, οι μέσοι. Αυτοί μαζί με τα λαϊκά στρώματα ήρθαν σε αντίθεση με τους άρχοντες, τους δυνατούς και τον κλήρο. Έτσι, το 1342 ξεκίνησαν στη Θεσσαλονίκη οι πιο δραματικοί αγώνες της βυζαντινής ιστορίας: οι έριδες των Ησυχαστών (Βαρλαάμ ο Καλαβρός, Γρηγόριος ο Παλαμάς) και η επανάσταση των Ζηλωτών (1342-49). Τελικά, στη δραματική πάλη νικητής αναδείχθηκε ο Καντακουζηνός. Οι Ζηλωτές εξολοθρεύτηκαν και κυριάρχησαν πάλι οι ευγενείς, οι μοναχοί και οι συντηρητικοί.

Εκείνη την περίοδο, στη Θεσσαλονίκη υπήρχε μεγάλη αναγεννητική κίνηση. Η πόλη αποτελούσε λαμπρή εστία ελληνικής παιδείας. Είχαν συγκεντρωθεί φιλόσοφοι, ρήτορες, μουσικοί και άλλοι καλλιτέχνες, όλοι λάτρεις των αρχαίων γραμμάτων, με οδηγούς τους τα κλασικά πρότυπα. Ονομαστοί λόγιοι ήταν οι αδελφοί Δημήτριος και Πρόχορος Κυδώνης, ο Κ. Αρμενόπουλος, ο Νικηφόρος Χούμνος, ο Θωμάς Μάγιστρος, ο Ν. Καβάσιλας, ο Γρηγόριος Παλαμάς κ.ά. Όλοι συμμετείχαν ενεργά στην ιστορική εξέλιξη· οι ιδέες τους εξαπλώθηκαν σε πλατύτερα στρώματα και τα ουσιαστικά μηνύματα της ουμανιστικής παιδείας δονούσαν την κοινωνική και πολιτική ζωή.

Ο 14ος αι. στάθηκε ο χρυσός αιώνας της Θεσσαλονίκης από φιλολογική και καλλιτεχνική άποψη. Ο καθοριστικός χαρακτήρας της καλλιτεχνικής φυσιογνωμίας της Θεσσαλονίκης, του οποίου η ακτινοβολία ήταν άμεσα συνυφασμένη με την ιστορική διαδρομή της πόλης, βρισκόταν ίσως στην πιο ευτυχισμένη του στιγμή. Οι εγγενείς δυνάμεις της καλλιτεχνικής κληρονομιάς της πόλης, στα τέλη του 13ου αι. και στις πρώτες δεκαετίες του 14ου, βρίσκονταν σε ένα σημείο ξεχωριστής συμπύκνωσης, κινούνταν μέσα στο αναγεννητικό πνεύμα των Παλαιολόγων προς μια καλλιτεχνική έκφραση που εξήρε ιδιαίτερα το ανθρώπινο πάθος και η ακτινοβολία τους απλώθηκε σε ευρύτερες περιοχές. Η Θεσσαλονίκη (βασικό καλλιτεχνικό κέντρο) μετέδιδε την οικουμενική τέχνη του Βυζαντίου σε ολόκληρο τον βαλκανικό χώρο και ο ρόλος της σε αυτόν τον τομέα ήταν ηγετικός. Τα λαμπρά, μοναδικά μνημεία εκείνης της περιόδου καταδεικνύουν ακριβώς το μέτρο αυτής της επίδοσης.

Τον 14ο αι. η Θεσσαλονίκη έπαιξε πολύ σημαντικό ρόλο σε όλες τις δραματικές φάσεις της ιστορίας του Βυζαντίου: πόλεμος των δύο Ανδρόνικων, δυναστικοί αγώνες του Καντακουζηνού κλπ. Στα τέλη του αιώνα, οι Τούρκοι έγιναν για μικρό χρονικό διάστημα δύο φορές κυρίαρχοι της πόλης. Τον επόμενο αιώνα η αυτοκρατορία κατέρρευσε. Το 1423, ο Μουράτ Β´ άρχισε νέες κατακτητικές εξορμήσεις και ο διοικητής της Θεσσαλονίκης Ανδρόνικος, επειδή έβλεπε ότι δεν μπορούσε να κρατήσει την πόλη, την παρέδωσε στους Βενετούς υπό όρους. Εξασφάλισε με συμφωνίες τα πατροπαράδοτα προνόμια της πολιτείας και τις ελευθερίες των πολιτών και της Εκκλησίας.

Τέλος, το 1430 οι Τούρκοι κυρίευσαν την Θεσσαλονίκη. Έπειτα από τριήμερη πολιορκία εισέβαλαν στην πόλη από τη βορειοανατολική άκρη και αμέσως μετά επιδόθηκαν σε άγριες σφαγές και λεηλασίες.